1.目的

本MAPP描述了药品质量办公室(OPQ)产品质量评估员的政策和程序，以确保对包装在小瓶中的可注射 药物 的 过量体积进行一致的评估。 本MAPP涉及需要重新配制/ 重构 的液体和固体药品，并描述OPQ产品质量评估员使用的政策和程序， 以 确保 灌装 到注射 剂 小瓶中的过量液体或固体 ， 足以允许取出和给药的 容器净装量。 该MAPP还提供了在应用程序中获取信息的程序（例如，理由和文件） 以 支持在新药申请(NDA)、生物制剂许可申请(BLA)、简化新药申请(ANDA)和这些申请的适用补充中提交 的单剂量和多剂量注射剂的 过量体积 。MAPP还包括应尽早传达给NDA、BLA和ANDA申请人以及研究性新药(IND)申办者的期望 。 本MAPP专门针对小瓶，不涉其他包装类型（例如预 灌装 注射器包装系统、自动注射器药筒和静脉输液袋） 注射剂 或非注射 剂 ，因为这些包装配置可能有独特的考虑 。

2.背景

该MAPP传达了与OPQ 实施 注射用药物和生物制品中允许的过量体积和标示灌装量最终指南（2015年6月）相关的信息。该指南就两个主题向行业提出建议： (1) 灌装到小瓶中的 注射剂 的允许过量体积，以及 (2) 小容量注射剂 的 滥用 ，包括不安全的处理和注射技术， 使 药物产品污染和患者之间血源性疾病传播的风险增加。导致消费者和医疗保健提供者的不安全处理和注射实践的一个因素是允许小瓶中的过量体积 ， 导致剩余的药品可用作部分剂量或第二剂量。 如果 注射剂的含量 不允许递送 标示 的剂量，则医疗保健提供者或消费者将不得不 少 剂量 使用 或使用额外的小瓶来施用 标示 剂量。容量不足的小瓶也可能在患者给药期间引起问题。

3.政策

A.净容器装量(1)药品质量办公室(OPQ)质量评估员将： a. 确保最小 灌装 体积/ 含量 包含足够的过量药品，以允许在重构/构成后取出和给药液体药品和固体药品的净容器内容物。 这适用于单剂量和多剂量药瓶。 b.确保液体药品的最大 灌装 体积或重构的固体药品的总体积不会过大 ，以使第二剂可以被撤回，或者会促进一个或多个小瓶的合并以产生第二剂。对于单剂量和多剂量药瓶，最大 灌装量 不应超过每瓶 总装量 的验收标准。 c. 根据美国药典(USP)通则<1151>药物剂型建议，评估液体药品的最小灌装量，以确保每个小瓶包含足够的过量容量。 d. 确保每瓶药品液体符合 标示 的净容器装量（例如，每瓶mL）。如果最小灌装量符合USP通则<697>注射剂容器 含量 ，则 标示 的净容器装量将被满足。 e.确保每瓶固体药物产品符合标签中的净容器装量（例如，每瓶毫克）。如果满足以下条件，将满足标签上的净容器装量： i.复溶后的总体积符合美国药典通则<697>标签中复溶/重构程序的要求；和， ii.当小瓶装足药液的最小灌装量（体积或重量）时，符合标签中所述的重构/配制程序后的标签浓度 。 (2)生命周期药品办公室(OLDP)和生物技术产品办公室(OBP)质量评估员将： a. NDA、ANDA或BLA的补充申请获批遵循此MAPP。 b.确保ANDA的液体制剂浓度和固体制剂的复溶/重构浓度与参比制剂(RLD)的标签中描述的相同。 c.确保351(k) BLA制剂的规格与参比制剂的规格相同。 B.药品浓度OPQ质量评估员将： a. 确保液体 制剂 ，在 灌装制剂瓶 之前，将散装药物产品配制为提供100%的标示浓度（mg/mL） 。 b. 确保对于以固体形式供应的药品，以最小灌装量灌装到小瓶中的药品在复溶/复溶后符合标示浓度（mg/mL）。 浓度也应在最大 灌装量 下进行评估，以确保重组/配制后的最终药物浓度不会超过测定或蛋白质浓度限制。 C.每瓶毛含量OPQ质量评估员将： a.确保最小灌装体积/含量不小于每瓶总装量的验收标准下限。 b.确保最大灌装量/含量不超过每瓶总装量的验收标准上限。 c.确保液体药品的单剂量或多剂量小瓶的总装量的可接受标准上限不会过大，以免导致剩余药品误用作部分剂量或第二剂量。 d.确保在固体药物产品的单剂量或多剂量小瓶总装量的可接受标准的上限，重新配制/复溶后的总体积不会过大，以至于可能导致剩余药物产品被误用为部分剂量或第二次剂量。 D.质量控制检测OPQ质量评估员将： a.确保以下测试在液体药品的标准范围内： i.USP通则<697>确定的可输送体积（每瓶mL）。 ii.含量或蛋白质浓度（例如，mg/mL）。 iii.NDA、ANDA和BLA的每瓶药品的总装量（mL）。 iv.由USP通则<905>确定的剂量单位均匀度 用于在灌装操作期间可能发生分离的混悬剂、乳剂和注射药物产品的剂量单位均匀度。 b.确保以下测试包含在需要重构/配制的固体药品的药品规范中： i. 由USP通则<905>确定的剂量单位的均匀性。 ii.容器净装量（每瓶毫克）。 iii.每瓶原料药的总装量(NDA/ANDAs)，或每瓶蛋白质含量的总装量(BLA)。 iv.根据标签说明进行重构/配制： a) USP通则<697>确定的可交付体积（mL/小瓶）。 b)含量或蛋白质浓度（例如，mg/mL）

4.责任

质量评估员可交付量、净容器装量、测定或蛋白质浓度、每瓶总装量和剂量单位的均匀性对于NDA、ANDA、BLA及其适用的补充，由新药产品办公室(ONDP)、OLP和OBP的质量评估员提供 ：药品 标准 中的可交付体积、净容器装量、测定或蛋白质浓度、液体和固体药物产品的含量均匀性以及每瓶的总装量 的评估 制造工艺——灌装量和浓度(1)对于NDA、ANDA及其适用的补充材料，由药品生产评估办公室(OPMA)对液体药品和需要重新配制/ 复溶 的药品的最小和最大灌装量进行评估。对于BLA及其适用的补充，此评估由OBP执行。 (2)对于NDA、ANDA及其适用的补充剂，在装入小瓶之前对原料药浓度的评估由OPMA执行。对于BLA及其适用的补充，此评估由OBP执行。

5.程序

A.净容器装量

（1）液体制剂

(相关资料图)

a.ONDP、OLDP和OBP质量评估员将：

确保液体制剂的体积符合制剂的净容器装量（mL/小瓶）。这包括评估来自USP通则<697>测试的数据，以确保注射剂的每个容器都包含足够的过量容量，以允许提取和施用标示量的药物。

b.OPMA和OBP质量评估员将：

根据USP通则<1151>的建议，评估最小灌装量，以确保每瓶药品含有足够的过量体积，并通过抽提研究进行验证。

i.如果过量的体积不符合USP通则<1151>的要求，请确认已提交撤回研究的数据以及充分的理由，以确保满足容器的净装量。确认任何必要的理由和所进行研究的数据的文件包含在eCTD的相应部分：3.2.P.1药品的描述和组成以及3.2.P.2.2.1配方开发。

ii.流动液体不需要提供任何粘度证据。如果未声明粘度，质量评估员可以假设药品是流动的，并遵循USP通则<1151>中关于流动液体的过量体积建议。

iii.如果使用USP通则<1151>粘性液体的过量体积，请确认申请人在eCTD的相应部分——3.2.P.2药物开发——提供粘度测量结果。

（2）固体制剂

a.ONDP、OLP和OBP质量评估员将：

确保按照标签说明对药品进行重新配制/复溶后，总复溶体积符合USP通则<697>的规定。

b.OPMA和OBP质量评估员将：

i.评估固体制剂的最小灌装量，以确保每瓶药物产品含有足够的过量固体，以便在按照标示的程序进行复溶/配制后取出和给药净容器装量。

ii.确认组成/重组后建议的过量体积的文件，包括任何必要的理由和来自所进行研究的数据，包含在eCTD的相应部分中：3.2.P.1药品的描述和组成，3.2.P.2.2.1处方开发，3.2.P.2.3制造工艺开发，3.2.P.3.3制造工艺和工艺控制的描述，3.2.P.3.4关键步骤和中间体的控制，以及3.2.R区域信息-执行的批记录。

B.含量或蛋白质浓度

（1）液体制剂

a.ONDP、OLDP和OBP质量评估员将：

确保装入小瓶中的药品符合标签上的浓度(mg/mL)，由含量或蛋白质浓度确定。

b. OPMA和/或OBP质量评估员将：

确保在灌装之前，配制散装溶液的浓度旨在提供100%的标示浓度（通过含量或蛋白质浓度确定的每毫升毫克数）。

(2)固体制剂

a.ONDP、OLDP和OBP质量评估员将：

确保在复溶/配制后，以最小灌装重量/体积灌装到小瓶中的药品，代表标示的浓度（例如，mg/mL）。

b. OPMA和/或OBP质量评估员将：

评估最大散装溶液浓度和最大灌装重量/体积，以确保复溶/配制后的最终药物浓度不会超过含量或蛋白质浓度限制。

C.每瓶总装量

需要重构/复溶的液体制剂和固体制剂

a.ONDP、OLP和OBP质量评估员将：

确保以总装量标准的下限和上限考虑过量，以分别提供净容器装量并限制可用作部分剂量或第二次剂量的剩余药品。可以使用以下公式计算下限和上限：

液体制剂

•容器净装量+ USP <1151>要求的过量体积(mL) =总装量测试验收标准的下限

• 最大灌装量(mL) =总装量测试验收标准的上限

固体制剂

•复溶/配制后的标示浓度（mg/mL）×复溶/配制后的总体积=总装量测试验收标准的下限。

• 复溶/配制后的标示浓度(mg/mL)×含量或蛋白质标准的上限（例如，110%）×复溶/配制后的总体积=总装量测试的可接受标准的上限。

b. OPMA和/或OBP质量评估员将：

i.确保最小灌装体积/含量不应低于每瓶总装量的验收标准下限。

ii.确保最大灌装体积/含量不应超过每瓶总装量的验收标准上限。

iii.如果最大灌装量/含量被认为过多，请与申请人沟通以减轻风险（如适用）。

c.ONDP、OLP和OBP质量评估员将：

i.确保液体制剂的单剂量小瓶总装量的接受标准上限不应过大，这将允许第二次给药或鼓励合并一个或多个小瓶以生产第二次剂量。

ii.确保用于固体制剂的单剂量小瓶的重构药品的总体积不应过大，这将允许第二次剂量或将鼓励合并一个或多个小瓶以产生第二次剂量。

iii.确保用于液体制剂的多剂量小瓶的最大灌装体积或固体制剂的复溶/配制后的最大灌装量不应过大。

D.单位剂量的均匀性

需要复溶/配制的液体制剂和固体制剂

ONDP、OLP和OBP质量评估员将：

a.确认以混悬剂、乳剂或注射剂形式提供的液体制剂，在灌装操作期间可能发生分离的情况，符合USP通则<905>的规定。

b.确认固体制剂符合USP通则<905>。

E.与申请人和IND发起人的沟通

ONDP、OBP和OLDP质量评估员将尽快将以下内容传达给NDA、ANDA和BLA申请人，以及旨在作为NDA或351(a) BLA尽早提交的产品的IND发起人，但不得晚于临床2期；如果适用，对于打算在比较临床研究开始之前作为351(k) BLA提交的产品的IND发起人：

a.期望净容器装量：

i.对于以液体形式灌装的可注射药品，符合USP通则<697>规定的可输送体积。

ii.对于复溶/配制后的固体制剂，要符合USP通则<697>规定的可输送体积，并在药品的最小灌装量（体积或重量）下满足标示浓度。

iii.对于液体制剂或其适用的补充申请，要满足USP通则<1151>的建议。

b.建议关于中间体含量或蛋白质浓度的过程中测试。

c.对于以悬浮乳剂或注射剂形式供应的液体药品，在灌装操作期间可能发生分离，应符合USP通则<905>规定的剂量单位的均匀性。

d.对于固体制剂，符合USP通则<905>中单位剂量均匀性。

e.附件2表3中列出的测试应在药品标准范围内。

撰稿人 |药物制剂科学之家

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发

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